Chimères - Rappel

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Les embryons chimères, risque d’un brouillage de la frontière homme-animal
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8-10 minutes

Depuis quelques années, des chercheurs créent des embryons animaux contenant des cellules humaines. Certains y voient la possibilité de résoudre la pénurie de donneurs d’organes, d’autres une transgression éthique inacceptable.
Un embryon chimérique de cochon contenant des cellules humaines, créé par des chercheurs de l'Université de San Diego

Faire naître des animaux qui porteront des organes humains et espérer résoudre ainsi la question de la pénurie mondiale de donneurs d’organes. C’est le but que poursuivent plusieurs chercheurs, notamment en Californie, qui tentent ainsi de créer des porcs et des moutons d’un nouveau type, à partir d’embryons animaux modifiés.

Parmi eux, Juan Carlos Izpisua Belmonte, du Salk Institute, a révélé en janvier 2017 avoir introduit des cellules-souches humaines, embryonnaires ou adultes, dans des embryons de porc. Réimplantés dans des truies, ces « embryons-chimères » ont finalement été détruits au bout de 28 jours, comme l’impose la loi américaine.

Les cellules humaines avaient, entre-temps, commencé à développer du tissu musculaire. D’autres annonces de ce type ont suivi, comme la création et la culture, en février 2018, d’un embryon de mouton contenant des cellules humaines, ainsi que la constitution, en mai, d’une chimère poulet-homme.

« L’un des buts est effectivement de produire des organes chez un gros animal. Si par exemple on veut développer un pancréas, on modifie génétiquement l’embryon animal pour qu’il ne produise pas cet organe, et l’on espère que les cellules humaines rempliront cette fonction », explique Laure Coulombel, directrice de recherches émérite à l’Inserm, membre du Comité consultatif national d’éthique (CCNE).

Mais la chercheuse souligne aussi que « l’un des premiers objectifs est surtout de tester les capacités des cellules-souches humaines, afin de vérifier la manière dont elles se développent in vivo, c’est-à-dire lors d’une gestation. Les chercheurs veulent prouver qu’elles sont pluripotentes, c’est-à-dire de vérifier qu’elles peuvent bien produire tous les types de cellules. »

« Les scientifiques qui utilisent ces constructions le font pour étudier les tout premiers stades de développement des cellules humaines, dans des contextes où la production d’embryons pour la recherche est interdite. Ils s’accommodent en quelque sorte de l’interdiction », confirme Bernard Baertschi, professeur de philosophie à l’université de Genève et membre du comité d’éthique de l’Inserm.

En fait, la technique n’est pas nouvelle, et a longtemps été appliquée uniquement dans le champ animal. Développée dans les années 1960, elle consiste à prélever quelques cellules sur un embryon à un stade de développement précoce – appelé blastocyste – et à les remplacer par des cellules venant d’un autre organisme.

Dès 1969, la Française Nicole Le Douarin obtient ainsi les premières chimères viables, après avoir greffé des cellules de caille dans des embryons de poulet. Les poulets obtenus ont des ailes et un plumage de caille. En 1980, une équipe obtient ainsi des souriceaux viables issus de deux espèces de souris. En 1984, deux groupes de recherche de Cambridge annoncent dans le journal Nature qu’ils ont créé des chimères chèvre-mouton, en anglais geeps, c’est-à-dire la contraction des mots goat (chèvre) et sheep (mouton). Et en 2010, des chercheurs japonais font naître pour la première fois une souris dotée d’un pancréas… de rat.

Des pieds d’humain sur un porc ?

Ces recherches soulèvent aussi de très lourdes questions éthiques. « Première question : si j’injecte des cellules humaines dans un animal, reste-t-il un animal ? Où est la frontière ? Y a-t-il un seuil à partir duquel ce n’est plus le cas ? », interroge Laure Coulombel. Ces questions de frontières se doublent de trois autres types « lignes rouges », listées par la communauté scientifique.

« Si l’on permet aux cellules-souches humaines de fabriquer un organe, rien n’empêchera ces mêmes cellules de générer d’autres parties du corps de l’animal. Est-ce que ce porc aura aussi des neurones humains qui vont être produits dans son cerveau, et même éventuellement fonctionner ? », commence Pierre Savatier, chercheur à Lyon et membre de l’Inserm. La question se pose aussi, avec acuité, pour les ovules et les spermatozoïdes.

« Enfin, on ne veut surtout pas que, volontairement ou involontairement, l’animal qui en résulterait ait une apparence morphologique humaine », précise Pierre Savatier. Autrement dit, hors de question d’avoir des animaux dotés de quelque chose qui ressemblerait à une oreille ou un pied d’humain. « Les technologies actuelles permettent qu’elles ne soient pas franchies, par exemple en programmant les cellules humaines afin qu’elles ne développent pas ces caractéristiques », explique Pierre Savatier.
La transgression de la frontière homme-animal

Le chercheur souligne aussi que « la technologie n’est pas du tout au point, car les cellules humaines se développent très difficilement dans un environnement étranger ». Avec son équipe, ce biologiste travaille à identifier la raison de ces résistances. « On essaie de trouver un moyen de forcer la nature », résume-t-il. « Au premier regard, ça peut paraître monstrueux, mais il faut bien garder en tête que le but est de sauver des gens. Ce n’est pas parce qu’il y a des abus possibles qu’il ne faut pas le faire », estime John De Vos, coordonnateur du département d’ingénierie cellulaire et tissulaire de l’hôpital Saint-Éloi (Montpellier).

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Un avis qui n’est pas partagé par Blanche Streb, la directrice de la formation et de la recherche à Alliance Vita, qui refuse de résumer le débat éthique à l’efficacité de ces techniques et à la définition de lignes rouges. « Nous devons nous alerter face à ces manipulations qui viennent brouiller, voire profaner, la frontière homme-animal, en particulier celles qui instrumentalisent l’embryon humain », insiste-t-elle. Elle relève aussi que « la transgression de la frontière de la biologie homme-animal revient à courir le risque de créer de nouvelles transmissions de maladies animales à l’homme ».

Le philosophe Dominique Folscheid insiste lui aussi sur la particularité de l’être humain. « Comme disait Descartes, considérer le corps comme une machine revient à faire abstraction de la vie. Réduire l’homme à sa biologie ou à sa génétique, en faisant fi de son humanité. Or jusqu’à présent, la spécificité de l’espèce humaine est notamment sa moralité et sa capacité à être éduqué, bien au-delà de ses caractéristiques biologiques et anatomiques. » Le philosophe insiste sur la sémantique qui entoure ces recherches. « Beaucoup de scientifiques qui pratiquent ces manipulations parlent”d’espèce humaine”. Or, parler d’espèce humaine, cela revient à escamoter la différence entre les animaux et l’être humain. »

Loup Besmond de Senneville

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En France, le flou de la loi sur les embryons chimères
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Plusieurs scientifiques demandent que les textes soient complétés lors de la révision des lois de bioéthique.
Laborantine observant au microscope une cellule souche.

Loin des débats les plus médiatiques, comme celui sur l’extension de la PMA aux couples de femmes et aux femmes seules, ou sur la fin de vie, la question des embryons chimères a bien été abordée au cours des états généraux de bioéthique, notamment par le Comité consultatif national d’éthique (CCNE), mais aussi par le Conseil d’État.

Aujourd’hui, le cadre actuel semble clair : « La création d’embryons transgéniques ou chimériques est interdite. » La mention a été introduite dans la loi en 2011 à la demande du sénateur Alain Milon, alors membre de l’UMP.
Une clarification nécessaire dans la définition de chimère

Mais le texte ne définit pas clairement ce qu’elle entend par « chimère » : s’agit-il d’un embryon humain dans lequel on injecte des cellules animales ou l’inverse ? Dans leur rapport rendu cet été, les juristes du Conseil d’État constatent eux aussi le flou du texte français, tout en estimant que cette interdiction ne concerne pas « la recherche réalisée sur l’embryon animal ». Au passage, il affiche sa prudence en la matière, puisqu’il estime que dans ce domaine, la recherche comporte bien des « risques (…) se rattachant tous à la transgression des frontières entre l’Homme et l’animal ».


Au printemps, lors de leur audition devant le CCNE, les membres de l’Académie de médecine ont également réclamé une clarification de la définition des chimères, mais aussi le maintien du principe de leur interdiction. Le législateur, qui doit réviser la loi de bioéthique courant 2019, suivra-t-il cette recommandation ? Rien n’est moins sûr.
Des questions d’éthique chez l’animal aussi

Impossible de savoir, pour l’heure, ce que proposera le gouvernement dans son projet de loi, qui devrait être présenté début 2019, et débattu à la fin du printemps. Dans un avis publié fin septembre, le CCNE propose d’autoriser la création d’embryons chimériques si ces derniers sont constitués d’un embryon animal contenant quelques cellules-souches humaines, qu’il s’agisse de cellules embryonnaires ou adultes reprogrammées.

Le CCNE souhaite néanmoins que la création de ces chimères soit strictement évaluée et encadrée à travers « une instance ad hoc, multidisciplinaire et incluant des chercheurs connaissant les questions éthiques chez l’animal, a fortiori si ces embryons sont transférés dans l’utérus d’un animal et que la naissance d’animaux chimères est envisagée ».


Le CCNE joue ici le rôle de chambre d’écho des souhaits de plusieurs scientifiques qui travaillent dans ce domaine. Des souhaits récemment exprimés devant la mission bioéthique de l’Assemblée nationale, début octobre, par le responsable scientifique de la plate-forme de production de cellules-souches induites du CHU de Nantes, le docteur Laurent David. Qui déplorait lui aussi le flou de la loi.

« La loi française n’interdit pas aux chercheurs d’utiliser des cellules-souches pluripotentes induites (IPS) – trop nouvelles pour figurer dans la loi – afin de fabriquer des chimères interespèces. L’avons-nous fait ? Non », répondait-il. Avant de poursuivre : « Souhaitons-nous le faire ? Oui, si cela semble pertinent au regard de telle ou telle question scientifique, mais nous ne le ferons pas sans que nos pairs s’accordent sur le fait qu’il n’existe aucune alternative sur le plan intellectuel ».

Dès 2007, le Vatican a réagi à l’ouverture de l’autorisation en Grande-Bretagne de la création d’embryons-chimères mêlant cellules humaines et animales. « La création d’un être homme-animal représente une frontière violée dans le domaine de la nature, la plus grave, ce qui entraîne une condamnation morale totale », avait relevé Mgr Elio Sgreccia, alors président de l’Académie pontificale pour la vie.

Fin 2018 ou début 2019, le comité d’éthique de l’Inserm devrait publier un avis sur la recherche sur l’embryon, qui abordera notamment la question des embryons-chimères.

Loup Besmond de Senneville

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« Suis-je humain par complexité ou par nature ? »
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5-6 minutes

ENTRETIEN avec Vincent Grégoire-Delory, directeur de l’école supérieure d’éthique des sciences et de la santé et maître de conférences à l’Institut catholique de Toulouse
L’être humain est-il un assemblage modifiable à volonté ou un tout qui le dépasse ?


La Croix : Quel regard portez-vous sur la création d’embryons chimères ?

Vincent Grégoire-Delory : Lorsque l’on sait que des milliers de gens sont en attente d’une greffe, l’idée de produire des organes à partir d’embryons chimères peut sembler séduisante. Mais à y regarder de plus près, de quoi s’agit-il ? Il s’agit d’abord, pour un individu, de faire pousser, à la demande, son propre organe dans un animal.

Dans un tel cas, une personne devrait donc payer pour obtenir, par exemple, un cœur à lui, dont il serait le propriétaire. Cela représenterait un vrai changement de paradigme par rapport au principe de l’indisponibilité du corps humain. Si je peux payer pour avoir mes propres organes, pourquoi ne pas payer, demain, pour obtenir un clone ?

Par ailleurs, ces manipulations reviennent à troubler la barrière des espèces, introduisant une confusion entre homme et animal, nous poussant à déduire que nous n’avons pas de nature propre. Cela est troublant. Les Grecs, dont nous héritons du mot chimère, peuvent aussi nous aider à nous repérer dans ce débat. Les Grecs distinguent ainsi la crasis, ce qui peut se mélanger, et la mixis, qui contient des éléments non miscibles, comme l’huile et l’eau. Les embryons chimères relèvent pour moi de la deuxième catégorie.

Sur quelle vision du corps ces expériences s’appuient-elles ?

V. G-D. : La science est capable – et c’est heureux ! – d’examiner des éléments de plus en plus petits. En conséquence, nous avons tendance à perdre une vision plus large de ce que nous examinons. Effectivement, si je considère qu’un corps n’est qu’un assemblage de molécules, comme autant de briques, il n’y a pas, au fond, de grande différence entre un mouton et moi.

La question qui nous est posée est la suivante : suis-je humain par complexité ou par nature ? Si nous ne sommes qu’une immense zone de complexité, il n’y a pas de problème à faire des mélanges. Mais si je considère qu’il y a en moi une nature humaine qui dépasse largement mon corps de chair, il me semble qu’il ne faut pas brouiller les frontières entre l’homme et l’animal. Dire que je suis humain par nature, c’est aussi supposer que c’est la relation à l’autre qui crée mon humanité, et pas uniquement la manière dont je suis composé.

Sur le plan biologique, si nous ne sommes que des petites briques assemblées les unes aux autres, qui m’empêchera un jour de demander que l’on me dote d’une rétine mi-homme mi-chat qui me permettrait de mieux voir la nuit ?

Certains scientifiques affirment qu’une garantie éthique consisterait à limiter très fortement le nombre de cellules humaines dans un animal chimère. Il s’agirait par exemple de s’assurer qu’un cerveau de porc ne contienne pas plus de 1 % de neurones humains. Cela vous semble-t-il valable ?

V. G-D. : Vous posez là la question du seuil. Mais le problème réside justement dans la manière dont on le définit. En fonction de quoi ? Honnêtement, je suis bien incapable de répondre à cette question. Autant on peut utiliser les seuils pour déterminer ce qui est normal ou ce qui est pathologique, autant je ne vois pas comment on peut le faire pour déterminer ce qui est humain et ce qui ne l’est pas.

Et ensuite, on diffuse dans les grands médias publics.

https://www.rtl.fr/actu/insolite/les-embryons-chimeres-7795885001

Des babouins ont survécu six mois après une greffe de cœur de cochon
le 11/12/2018 à 07:00
Deux babouins ont vécu plus de six mois avec un cœur de porc, ce qui représente la plus longue survie jamais enregistrée après une xénogreffe, une greffe où le donneur et le receveur ne sont pas de la même espèce. Le précédent record était de seulement 57 jours. Pour y parvenir, l’équipe scientifique, composée de chercheurs allemands, suisses et suédois, a mis au point un procédé unique, combinant la modification de l’ADN des porcs avec de nouvelles techniques de transplantation.

Les détails de l’expérience ont été rapportés le 5 décembre dans la revue scientifique Nature. Il pourrait s’agir d’une avancée considérable en faveur de la greffe de cœur d’animal chez l’homme, même si de nombreux obstacles médicaux et éthiques restent à franchir.

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14 babouins impliqués

Tout a commencé en février 2015, à Munich. Les chercheurs ont d’abord réparti 14 babouins en trois groupes afin de tester différentes méthodes. Ceux des deux premiers groupes sont morts rapidement après la greffe, pour diverses raisons médicales. Après ajustements, le troisième protocole s’est avéré être le bon. Parmi les 5 animaux du groupe, deux ont survécu sans problème jusqu’à trois mois après la greffe, soit la durée minimale fixée par la Société internationale de transplantation cardiaque pour que la xénotransplantation soit considérée comme sûre pour l’homme. Ils ont ensuite été euthanasiés car il n’était pas prévu que l’étude soit conduite plus longtemps.

Les scientifiques ont toutefois tenu à dépasser cette limite pour voir combien de temps les animaux pouvaient vivre. Deux babouins ont donc été gardés en vie. Ils sont restés en bonne santé jusqu’à 195 et 182 jours après la greffe (l’équivalent de six mois, soit le double de la durée minimale nécessaire), avant d’être à leur tour euthanasiés. Seul un animal n’a pas survécu plus de 51 jours à cause d’un caillot sanguin.

Ce n’est pas la première fois que des organes de porc sont transplantés chez des babouins. En 2016, une équipe de chercheurs américains et allemands avait montré qu’un cœur porcin pouvait battre plus de deux ans et demi dans la poitrine d’un babouin. Sauf que le cœur transplanté n’a pas remplacé l’organe originel, mais il a été installé à ses côtés, sans pour autant être mis en route. L’idée était d’étudier les mécanismes de rejet de greffe, sans se préoccuper du fonctionnement de l’organe.

Quelques années auparavant, en 2011, une autre équipe avait tenté le tout pour le tout en remplaçant le cœur de babouins par ceux de porcs. Mais l’expérience s’était révélée décevante: les animaux avaient survécu entre 14 et 57 jours, en raison de dysfonctions cardiaques.

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Des cochons génétiquement modifiés

Comment les chercheurs ont-ils cette fois réussi ce tour de force? Il leur a d’abord fallu réaliser plusieurs modifications génétiques chez les porcs, afin de rendre leur cœur plus compatible avec l’organisme des babouins. En effet, lors d’une greffe, le système immunitaire de l’hôte reconnaît l’organe transplanté comme étant un élément étranger, il tente donc de le détruire par tous les moyens. Outre ces modifications génétiques, des médicaments immunosuppresseurs ont aussi été donnés aux babouins tout au long de l’expérience.

Les chercheurs devaient aussi empêcher les cœurs des petits cochons de grandir une fois transplantés, afin que les organes alentour ne soient pas endommagés. Ils ont donc administré aux babouins du temsirolimus, un médicament utilisé pour éviter cette croissance. Il leur a également fallu réduire la pression sanguine des babouins pour l’adapter à celle des cochons, et donc à leur nouveau cœur.

Enfin, les scientifiques ont eu recours à un nouveau type de conservation de l’organe une fois celui-ci prélevé. Au lieu de le plonger dans une solution glacée, comme c’est le cas habituellement pour les greffes interhumaines, ils l’ont branché à une machine pompant régulièrement un mélange oxygéné de sang et de nutriments. La conservation dans le froid peut en effet entraîner des dommages une fois que le cœur est remis en route. Des infusions de sang répétées ont empêché l’organe de se nécroser.

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Une première greffe chez l’homme d’ici trois ans?

Bien que d’autres études sont encore nécessaires avant de passer aux essais cliniques chez l’homme, les chercheurs se montrent optimistes. «Je pense que les problèmes techniques sont résolus, mais il nous faut encore obtenir des résultats plus conséquents», a déclaré le Pr Bruno Reichart, chirurgien cardiaque et coauteur de l’étude. Selon le médecin, de nouveaux financements permettraient d’atteindre ces objectifs sous trois ans.

Reste un bémol. «Certains points doivent être questionnés avant que les transplantations de porc à humain deviennent une réalité», souligne cependant le Dr Christoph Knosalla, chirurgien cardiaque au German Heart Institute Berlin, dans un éditorial publié dans Nature . L’un d’eux est le risque de transmission de virus porcins à l’homme, tels que les rétrovirus endogènes porcins. Même si le risque de complication est faible, les autorités réglementaires du monde entier restent prudentes».

La recherche en matière de xénogreffes s’est considérablement développée ces dernières années dans un contexte de pénurie d’organes humains disponibles pour le don. On estime que sur les 50.000 personnes éligibles à la transplantation cardiaque chaque année dans le monde, seules 5000 reçoivent un nouveau cœur, faute de donneurs. Avec la xénogreffe, l’ambition est de disposer, un jour, d’un réservoir inépuisable d’organes animaux, compatibles avec le corps humain.

Le réservoir, ce n'est pas plutôt le clonage ?

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